阿尔茨海默病是一种严重的神经退行性疾病，其核心病理特征是 β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积 和 tau 蛋白异常磷酸化，最终导致认知能力下降和记忆障碍。传统观点认为，遗传和衰老是其主要风险因素，但新兴证据表明，环境暴露——特别是空气污染——可能是不可忽视的推手。在这一研究中，嗅觉系统被认为是连接外部环境与大脑的重要门户。由于其直接暴露于空气中，嗅觉通路成为空气污染物进入中枢神经系统的关键途径。事实上，嗅觉功能障碍常常是 AD 的早期症状之一，这为“污染物通过嗅觉进入大脑并促进病理进展”的假说提供了有力支持。

那么，如何在实验室中科学模拟这种复杂的“气溶胶—嗅觉上皮—中枢神经”的暴露与反应过程？传统的细胞培养方法难以再现真实的人体呼吸道与嗅觉界面，这时，气液界面（Air-Liquid Interface, ALI）细胞暴露系统应运而生。

本文通过对对一篇《The role of air pollution and olfactory dysfunction in the pathogenesis of Alzheimer’s disease》文章的介绍，了解污染物如何通过嗅黏膜进入嗅球，绕过血脑屏障，直接诱导神经炎症和氧化应激，从而加速 Aβ 与 tau 的异常积累。从而了解在实验室中再现真实的吸入暴露环境，研究如何开展空气污染与 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）关系的研究。

1. 引言

空气污染已成为紧迫的全球健康问题，每年估计导致约 700 万例过早死亡 [1,2]。除了对呼吸系统和心血管系统的影响外，越来越多的研究提示空气污染可能与神经系统疾病的发展有关，包括阿尔茨海默病（AD）[3]。

AD 是一种进行性的神经退行性疾病，其临床特征包括认知功能下降、记忆丧失，并最终导致死亡 [4]。虽然 AD 的确切病因尚未完全明确，但 β-淀粉样蛋白（Aβ）和 tau 蛋白等神经毒性蛋白的积累已被广泛认为是其核心发病机制 [4]。新兴证据表明，空气污染的暴露可能加剧这些蛋白在大脑中的堆积，加速 AD 的发生与发展 [5]。

其中一个潜在途径是通过嗅觉系统进入大脑。嗅觉系统在人体中独具特点，它不仅负责气味信号的传导，还直接连接外界环境与大脑，因此成为环境毒素进入神经系统的薄弱点 [6]。空气污染的主要成分——可吸入颗粒物（PM）可经鼻腔吸入，并通过嗅黏膜进入大脑，从而绕过血脑屏障（BBB）这一关键防御机制。一旦污染物进入大脑，它们会累积并造成损伤，引发神经炎症与氧化应激 [7]。

研究表明，嗅觉系统可能是 AD 中最早受到影响的脑区之一。嗅觉功能障碍常常早于认知下降等典型症状 [8]。这与污染物可能通过嗅觉通路进入大脑并启动 AD 病理过程的假说高度一致。例如，颗粒物及其伴随的毒素可能在嗅觉结构中引发炎症，并沿着神经通路向其他大脑区域扩散，逐渐促进 Aβ 与 tau 蛋白的累积。这一机制也得到流行病学研究的支持：长期生活在高污染城市中的人群，其大脑中发现更多的 Aβ 与 tau 沉积 [3]。

研究这一关联需要合适的实验模型。动物模型（如暴露于污染颗粒的小鼠）已被用于模拟空气污染与神经退行性改变之间的关系。此外，体外人类脑类器官模型也为揭示污染物对神经细胞的分子与细胞作用提供了平台。这些模型使我们能够更深入理解污染物如何直接或间接影响蛋白聚集过程。

因此，空气污染、嗅觉功能障碍与 AD 的潜在联系亟需进一步研究。这不仅有助于明确不同污染物的作用机制，还可推动预防措施的制定，尤其是在高风险城市环境中。

2. 嗅觉系统概述

嗅觉系统负责气味的识别与处理，是人类感知环境的重要组成部分。它由嗅黏膜、嗅球以及嗅觉皮层等结构组成 [9]。

图1：污染物通过嗅黏膜进入大脑的细胞内与细胞外途径。污染物可滞留在嗅上皮纤毛层，并通过嗅觉感受神经元（OSN）的轴突进入嗅球，进而扩散至与 AD 常受累的高级认知区域。

嗅球内主要细胞类型包括：

• 颗粒细胞：调节与细化嗅觉信号；

• 梨状细胞：主要投射神经元，将信号传递至嗅觉皮层；

• 球周细胞：中间神经元，辅助气味分辨与对比增强；

• 神经干细胞：来自脑室下区，持续补充嗅球神经元；

• 星形胶质细胞：提供结构与代谢支持，并维持外环境稳态。

嗅觉黏膜位于鼻腔顶部，含有嗅觉感受神经元（ORNs），可将气味分子转化为电信号并经轴突传入嗅球 [11]。在嗅球内，信号进一步被球周细胞与颗粒细胞修饰后，由梨状细胞传向嗅觉皮层及更高脑区（如海马和杏仁核）[12,13]。

嗅觉系统的独特之处在于，它直接暴露于外界空气，因此容易受到空气污染物的损害。污染物可穿透嗅黏膜，引起炎症与氧化应激，损伤嗅觉感受神经元并导致嗅觉功能下降 [16,17]。此外，污染物可通过嗅觉通路绕过 BBB 进入大脑关键区域（如海马），从而加速神经退行性疾病的发展 [18,19]。

3. 空气污染的组成

空气污染是由颗粒物（PM）、气态污染物与生物成分组成的复杂混合物，来源广泛，包括交通、工业、农业、居民取暖以及自然事件（如野火、火山爆发和沙尘暴）[20,21]。

• 颗粒物分类：

o   PM10（粗颗粒，2.5–10 μm）：沉积在上呼吸道，来源包括道路扬尘、花粉等；

o   PM2.5（细颗粒，<2.5 μm）：可进入肺泡并进入血液循环，主要来源于燃烧过程（如机动车尾气、工业排放）；

o   超细颗粒（UFP，<0.1 μm）：可穿越 BBB 并进入细胞，对健康影响最为严重 [20,23]。

• 气态污染物：二氧化氮、二氧化硫、臭氧、一氧化碳等，常与颗粒物相互作用形成二次污染物 [22,24]。

• 生物污染物：花粉、孢子和内毒素，可加重过敏与炎症反应 [20]。

污染物进入体内后可产生 活性氧（ROS），引起氧化应激、DNA 损伤与慢性炎症，从而与哮喘、慢阻肺、心血管疾病及 AD 等神经退行性疾病相关 [23,26]。

4. 阿尔茨海默病与空气污染

越来越多的证据表明，空气污染可能在 AD、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病的发生与发展中发挥作用 [3,5,34]。

例如：

• 美国的大规模前瞻性队列研究发现，长期暴露于      PM2.5 与认知衰退加速和 AD 风险升高相关      [36]；

• 瑞典的研究显示，交通相关空气污染与 AD 及血管性痴呆风险显著相关 [37]。

机制：空气污染通过神经炎症、氧化应激、BBB 功能障碍等多途径促进 AD 病理 [38]。PM2.5 暴露会激活小胶质细胞和星形胶质细胞，导致炎症因子（如 TNF-α、IL-1β、IL-6）释放和 ROS 生成，进而加速 Aβ 聚集和 tau 高磷酸化 [39–41]。污染物还会削弱 BBB，或直接通过嗅觉通路绕过 BBB，进入嗅球和海马等脑区，加重神经损伤 [19]。

5. 当前研究模型

5.1 动物模型

小鼠暴露于空气污染颗粒后表现出：

• 嗅球与皮层 Aβ 沉积增加；

• 嗅球与海马神经炎症和氧化应激显著增强      [66,67]；

• 柴油废气颗粒可诱导 tau 蛋白异常磷酸化与胶质增生 [18]。

这些结果提示空气污染对嗅觉系统和海马均有严重损害，加速 AD 病理。

5.2 人体研究

• 墨西哥城研究：儿童暴露于高 PM2.5 环境下嗅觉功能明显下降      [65]；

• 台湾研究：老年人长期暴露于高 PM2.5 水平与嗅觉功能下降相关 [38]；

• 干预研究：北京实施空气污染控制政策后，居民嗅觉功能显著改善 [68]；伦敦减少交通污染后，儿童嗅觉功能亦有提升 [69]。

机制假说：空气污染引起嗅上皮炎症与氧化应激，损伤嗅觉神经元；同时污染物可导致大脑 β-淀粉样蛋白沉积与神经炎症，促进 AD 发展 [7]。

5.3 体外模型

体外模型（in vitro）为研究空气污染如何影响嗅觉系统及 AD 发病机制提供了独特的机会，因为它们允许在严格控制的条件下对细胞反应进行直接观察。

近年来，类器官模型（organoids） 与 气液界面培养（ALI）系统 在神经毒理学研究中受到越来越多的关注。这些模型能更好地模拟人体组织的三维结构和复杂的细胞相互作用。

• 人源嗅觉细胞培养：已被用于研究污染物对嗅上皮细胞的直接毒性作用，包括细胞活力下降、ROS 生成增加及炎症因子上调 [70]。

• 气液界面模型：能够暴露细胞于气态污染物或颗粒物悬浮气溶胶，从而更真实地再现吸入暴露环境。这类系统已在柴油废气、香烟烟气、野火烟雾等研究中被应用 （德伯科技Databiosci可提供高精度气液界面细胞暴露系统和模拟环境污染物的各种气溶胶发生器，如全自动香烟烟气发生器CSR300,挥发性有机物VOCs气溶胶发生器EVG60，粉尘颗粒物气溶胶发生器DG208等）。

• 脑类器官：源自人多能干细胞（iPSCs）的脑类器官已显示，在暴露于颗粒物后，会出现 Aβ 积累、突触损伤以及神经炎症的特征 [73]。这些发现进一步支持空气污染与 AD 病理之间的潜在联系。

• 

这些模型不仅有助于阐明机制，还能作为污染物毒性检测与药物筛选的重要工具。

6. 潜在机制

空气污染可能通过多种相互交织的机制，促进 AD 的发生与进展。

6.1 氧化应激与炎症

空气污染物可产生大量活性氧（ROS），引发 氧化应激，导致 DNA、蛋白质和脂质损伤 [74]。ROS 同时激活小胶质细胞和星形胶质细胞，产生促炎细胞因子（如 IL-1β、IL-6、TNF-α），加剧神经炎症 [75]。这种炎症环境会促进 Aβ 沉积与 tau 蛋白异常磷酸化 [76]。

6.2 血脑屏障（BBB）破坏

空气污染中的颗粒物与金属元素可损害 BBB，增加其通透性，使毒素和外源性颗粒进入大脑 [77]。BBB 功能障碍进一步导致脑内炎症和毒性物质堆积，损伤神经元。

6.3 嗅觉通路直接暴露

嗅觉系统是空气污染进入中枢神经系统的重要通道。污染物可沉积于嗅上皮并通过嗅觉感受神经元直接进入嗅球 [78]。这一“旁路机制”绕过 BBB，使毒素更快、更直接地抵达 AD 常受累的脑区，如海马和皮层。

6.4 蛋白质聚集

污染物通过诱导氧化应激和炎症反应，可能直接促进 Aβ 与 tau 蛋白的聚集与沉积 [79]。动物与体外研究均显示，空气污染暴露与 Aβ 沉积增加及 tau 高磷酸化密切相关 [41,67]。

7. 公共卫生意义

空气污染、嗅觉功能障碍与 AD 的潜在联系具有重要的公共卫生意义。

• 疾病负担：AD 已成为全球老龄化社会的重大负担，如果空气污染确实能加速 AD 发生，那么减少污染暴露将成为一种有效的预防策略。

• 嗅觉筛查：嗅觉功能下降可能成为早期 AD 的预警信号，因此在高污染地区开展嗅觉检测，可能有助于早期识别风险人群 [80]。

• 政策干预：已有研究表明，改善空气质量可显著提高人群的嗅觉功能 [68,69]。因此，严格的空气污染防控政策（如减少交通排放、推广清洁能源）不仅能改善呼吸系统健康，也可能延缓 AD 的发生。

8. 未来研究方向

未来研究需要解决以下几个问题：

1. 因果关系验证：目前大多为相关性研究，仍需纵向人群队列和大规模流行病学数据来验证空气污染与 AD 之间的因果关系。

2. 污染物成分分析：空气污染是复杂混合物，不同成分（PM2.5、臭氧、金属离子等）对 AD 的影响可能存在差异，亟需系统解析。

3. 模型优化：发展更接近人类生理状态的体外和动物模型，如人源脑类器官与气液界面暴露系统（如德国CULTEX气液界面细胞暴露系统RFS compact，天津德伯科技有限公司高精度气液界面细胞暴露系统ACP6/ACP16），能更好地模拟真实暴露环境。

4. 早期干预策略：探索是否通过减少污染暴露或药物干预（抗氧化剂、抗炎药物）能够延缓或阻止 AD 的进展。

9. 结论

空气污染已成为全球健康的重大挑战，越来越多的证据表明其与神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默病（AD）之间存在重要联系。嗅觉系统可能是污染物进入大脑并启动病理过程的关键门户，而嗅觉功能障碍也可能是 AD 的早期表现之一。

空气污染通过 氧化应激、神经炎症、BBB 损伤及蛋白聚集 等机制，加速 AD 的发生与发展。动物研究、人体观察与体外实验均为这一假说提供了有力支持。

在公共卫生层面，减少空气污染暴露不仅有助于呼吸和心血管健康，也可能成为预防或延缓 AD 的重要手段。未来需要更多研究来确认空气污染与 AD 之间的因果关系，并探索潜在的干预策略。